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AME特邀来稿体外膜肺氧合ECMO
编者按：体外膜肺氧合（ExtraCorporealMembraneOxygenation;ECMO），医院，一个地区、甚至一个国家的危重症急救水平的一门技术。近年来，ECMO发展突飞猛进。近日，来自美国IndianaUniversitySchoolofMedicineIndianaUniversityHealth的I-wenWang教授和GeorgeMakdisi教授在AME旗下杂志JournalofThoracicDisease(JTD)发表了ExtraCorporealMembraneOxygenation(ECMO)reviewofalifesavingtechnology一文。AME编辑部有幸邀请到医院重症医学科副主任医师钟鸣教授进行编译，与大家分享ECMO国际前沿发展！
摘要
在过去的20年中，体外膜肺氧合（ECMO）技术的适应症和应用有了惊人的进展；它已成为常规治疗方法无效时，挽救成人和儿童严重心肺功能障碍的必要工具。本文中我们将对ECMO的开发、临床适应症、患者管理、插管选择和技术、并发症、预后以及ECMO支持时适当的器官功能管理策略进行综述。
前言
近几年ECMO取得了显著的发展，它已成为常规治疗方法无效时，挽救成人和儿童严重心肺功能障碍的重要工具[1,2]。随着设备的改进、治疗经验的增加，患者的预后得到改善，ECMO技术在如今变得更加可靠。其适应症扩展到在重症监护病房（ICU）里更长时间的使用，心脏和肺移植前过渡期的支持，以及肺叶切除术中不稳定患者的支持[3-14]。根据体外生命支持组织（ExtracorporealLifeSupportOrganization，ESLO）的注册数据，年ECMO的数量超过例[15]，如此巨大的ECMO治疗人数增长和适应症的扩大引出的以下伦理学问题：我们应该如何选择ECMO治疗病例，以及何时应该停止ECMO支持治疗[16]。
无论在ECMO的人工循环建立、维持还是撤机，均应由训练有素富有经验的临床医务人员来完成。从本质上来说，ECMO是一种支持性治疗，而非改变疾病本身的手段；如果我们选择合适的病人、正确的ECMO类型和恰当的ECMO配置参数（插管部位、管理和并发症的预先判断），我们就能获得良好的预后[17]。随后我们将讨论ECMO的指征、病人选择、技术、并发症和ECMO对临床预后的影响。
ECMO的演变
年，Kolff和Berk[18]注意到血液流经人工肾脏的玻璃纸腔室时能被氧合。年，Gibbon应用这一概念进行人工氧合和灌注支持，第一次成功完成开放心脏手术[19]。年，Rashkindand和同事首次使用气泡氧合器对一个呼吸衰竭的婴儿进行支持治疗[20]。年，Dorsonet等报道使用膜式氧合器在婴儿中进行体外循环[21]。年，Baffes等报道了在先天性心脏缺陷婴儿的心脏手术中，成功使用体外膜肺氧合进行支持。
长时间的ECMO支持治疗用于严重呼吸衰竭的首次成功报道于年，一位创伤后严重呼吸衰竭的病人接受了ECMO支持治疗并获得治愈[23]。Kolobow发明了一种新型膜肺更适用于二氧化碳（CO2）的清除，可适用于慢性阻塞性肺疾病患者的治疗[24]。年，Bartlett等首次报道ECMO成功救治一例严重呼吸窘迫的新生儿[25]。
然而，二十世纪九十年代初，Morris等的随机对照研究表明，在成人急性呼吸窘迫综合征（adultrespiratorydistresssyndrome，ARDS）患者中，ECMO支持治疗与常规机械通气支持相比并没有显著改善预后，随之，对ECMO的热度也显著降温[26]。尽管缺少证据支持，欧洲和美国的一些中心坚持在特定的病人中进行标准的机械通气的同时，采用V-VECMO支持治疗作为最后手段，并获得了令人鼓舞的结果[27-29]。
CESAR研究发表后，ECMO的使用迎来了新的春天，该研究明确地显示，严重呼吸衰竭患者被随机进入治疗经验丰富的ECMO中心或无ECMO医院，前者治疗的病例相比后者，6个月后的死亡率和重度残疾情况均获得改善[30]。从那时开始，ECMO的应用出现井喷式增长和持续的发展。
ECMO的临床适应症和禁忌症
ECMO是一种心肺生命支持，从血管将血液引出，通过机械泵在体外循环，然后再输回循环系统中。当血液引出体外时，血红蛋白被氧合，二氧化碳被清除。氧合情况由血流量决定，二氧化碳清除通过调节流经氧合器逆流回路中的气体流量来控制[31]。
ECMO适应症根据支持的器官：心脏、肺或者心肺联合支持，可分为三类。截止至年1月，ELSO的年度报告数据显示，超过名患者接受了体外生命支持（extracorporeallifesupport，ECLS）[15]。其中主要是新生儿，占53%，儿童占25%，成人为23%。ECLS包括超过例（63%）呼吸支持，超过例（29%）心脏支持和超过例（8%）体外心肺复苏（extracorporealcardiopulmonaryresuscitation，ECPR）[15]。
ECMO心脏支持的适应症
标准心脏支持适应症包括：在血管内容量充足、使用大剂量的正性肌力药物和主动脉球囊反搏时，仍出现的难治性低心输出量（心脏指数2L?min?m2）和低血压（收缩压90mmHg）[17]。
表1.心脏支持治疗适应症
ECMO呼吸支持治疗适应症
VVECMO和VAECMO都可用于急性呼吸衰竭的救治，以争取时间和维持生命等待基础疾病的改善。在受损肺恢复过程中，ECMO能够完成氧合、清除二氧化碳，或者二者兼有；在终末期肺疾病时，ECMO用于移植过渡期等待供体。
表2.肺支持治疗适应症
ECMO的禁忌证
表3.ECMO禁忌证
技术开展
VVECMO实施中，患者必须有稳定的血流动力学状态。当使用单根静脉插管时，血液由腔静脉或右心房引流出来，体外循环后输回到右心房（图1）。通常采用Seldinger技术经皮放置右颈内静脉插管。如果采用双静脉插管，通常放置股静脉插管用于引流，右颈内静脉或股静脉用于回输（图2）。
图1.单管插管静脉-静脉ECMO：单管双腔法
图2.静脉-静脉ECMO：双管法
VAECMO同时提供呼吸和循环支持治疗；此时ECMO环路与心肺并联，而VVECMO环路则与心肺串联。VAECMO使用中，血液将绕开心脏和肺。血液由右房或腔静脉引出（引流），通过股动脉、腋动脉或颈动脉等周围插管（回输）输回到动脉系统（图3）或者通过中心插管输回到升主动脉，尤其是在心脏术后ECMO支持治疗中，术中体外循环插管可以由人工心肺机直接转移到ECMO环路上使用。血液从右房引出并回输到升主动脉（图4）。
图3.外周静脉-动脉插管法
图4.中心静脉-动脉ECMO插管法
表4.VA和VVECMO的比较
当ECMO作为右室辅助的特殊模式时，氧合好的血液输送至肺动脉，这样血液仅绕开了右心系统（图5）。
图5.ECMO设置成右心辅助装置
因为插管便捷，并且损伤相对较小，在紧急或心源性休克情况下，VAECMO优先采用股血管通路，能更快地开始ECMO支持治疗。ECMO插管同时，通过放置股动脉远端灌注管，可以减少同侧下肢缺血的概率详见图（3d）。如果患者在心导管室或ICU中，并且病情危重不能到手术室行人工血管端侧吻合置管术，通过胫后动脉插管对下肢进行逆行灌注也是一种选择[32]。股血管有时并不适用于VAECMO插管（例如：患者伴有严重的周围动脉闭塞性疾病或者既往行股动脉重建术）。在这种情况下右颈总动脉可作为插管选择，但这项技术能使大面积分水岭脑梗塞的风险增高5-10%。其替代方法是选用腋动脉插管，而且利于ECMO支持治疗患者的活动[33,34]。
适应症比较
人工膜肺提供的氧气总量与血流量直接相关。VVECMO时为了获得合适动脉氧合，血流量通常需要3-6L/min。动脉氧合部分依赖于患者的心脏输出量（因为环路与心脏串联）、血红蛋白浓度和血氧饱和度[35]。
VAECMO是指引流静脉血液，氧合后由动脉插管输回动脉系统。与VVECMO相比，此项技术能更好的改善全身氧和。因为人工氧合的血液与动脉血混合后，直接灌注远端器官。这种插管方式时，氧合器是与肺平行工作，VV与VAECMO比较见上表4。
ECMO并发症
ECMO并发症非常常见，并且与死亡率的增高显著相关。这些并发症可能与需要ECMO支持治疗的基础疾病有关或与ECMO使用本身相关（外科插管、循环管路、抗凝等）。一般来说，ECMO用于肺支持治疗比心脏支持并发症要少。当ECMO用于ECPR时，预后报道最差。VVECMO比VAECMO并发症少；除了神经系统并发症外，儿童比成人并发症要少。ECMO最常见的并发症是出血，介于10-30%间[36,37]。Auberon等报道高达34%的VAECMO和17%的VVECMO需要外科止血[38]，出血可能发生在外科手术部位、插管部位或先前有创操作部位、胸腔内、腹部或者腹膜后出血。出血增多的原因包括全身肝素化、血小板功能障碍和凝血因子的稀释[39]。输注活化VII因子的疗效并不明确，仅在其它治疗无效且威胁生命的出血时才考虑使用[40]。
肺出血在ECMO患者中很常见。除了以上止血方法外，还需要定时使用纤维支气管镜清理气道。
近10-15%接受ECMO支持治疗的ARDS患者发生脑出血或梗塞。43%ECMO死亡患者与脑出血有关[41]。
正常的ECMO使用不会造成溶血，除非循环管路或者患者自身出现问题。应每日检查血浆游离血红蛋白浓度，如果变化超过10mg/%需要进一步的明确原因并予以纠正。
全身血栓栓塞性疾病是由于体外循环中血栓形成所致，虽然是罕见并发症，但会造成灾难性后果。其后果VAECMO比VVECMO严重，因为前者血液直接回输到体循环系统中。肝素持续输注以达到目标活化凝血时间（activatedcoagulationtime，ACT），严密地观察循环管路中血栓形成的情况，可以在绝大多数患者中预防血栓栓塞事件的发生。有文献报道见心脏内血栓形成（图6）[32]。
图6.19岁特发性心肌病患者LV血栓形成：LVEF10%，中心插管VAECMO后血栓形成
肝素诱导的血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT)可发生在ECMO支持治疗的患者中。当HIT被确诊，需采用非肝素抗凝替代肝素持续输注。即使肝素抗凝不伴有HIT，当预期需要长时间使用ECMO支持治疗时，我们喜欢使用比伐卢定。一些作者更倾向使用阿加曲班，因为其半衰期短，并且在相似的ACT目标范围内同样有效[42]。
根据ESLO的登记信息，神经系统并发症率差异很大，低则4%，高则达37%[41,43]。据ESLO报道，新生儿心脏病患者中严重神经系统并发症发生率最高：癫痫7%、梗塞3.5%、颅内出血11%。儿童中癫痫和出血的发生率稍低，梗塞发生率稍高。成人患者神经系统并发症发生率最低：癫痫2%、梗塞4%和颅内出血2%。所有年龄组中，出现严重的神经系统并发症的患者住院生存率均降低[44]。Lidergan等[45]报道例患者行ECMO支持治疗，期间有87例行头颅CT检查。颅内出血（inntracranialhemorrhage，ICH）或脑梗塞比率共占37%，其中15%局灶出血、9%局灶梗塞、13%全脑水肿。45例中有16例由于CT的结果而停止了ECMO的治疗。大家必须要意识到，这些CT的发现可能是由需要ECMO治疗的原发疾病所导致，而不是ECMO治疗本身的并发症[43]。这些也部分是由于全身肝素化、血小板减少、凝血病或者收缩期高血压所导致。
内科并发症
高血压是一个危险的并发症，因为有出血和卒中的风险。缺氧和电解质紊乱或潜在的心脏疾病会导致心律失常。ECMO支持治疗早期，少尿是一种常见的可观察的肾脏并发症，一些患者出现急性肾小管坏死，可能需要血液滤过和透析治疗。胃肠道并发症包括出血[45]，可能由应激、缺血或出血倾向造成。高胆红素血症和胆道结石可能继发于长期禁食和全肠外营养（totalparenteralnutrition，TPN）、溶血和利尿剂的使用。
感染性并发症也很常见，应为ECMO管路相当于一个巨大的血管内异物，并且频繁的操作增加了感染的风险。代谢并发症包括电解质紊乱、低血糖或高血糖。由于药物分布容积增加，肾脏、肝脏功能下降，ECMO治疗时药物的血浆浓度可能会发生变化。当使用治疗窗狭窄的药物时，一定要谨慎并合理调整用药剂量[46]。
机械并发症：循环管路出现血栓是最常见的机械并发症（19%）。大的血栓会造成氧合器故障、消耗性凝血病和肺循环或体循环血栓。近年来，肝素涂层ECMO系统的使用降低了这类并发症的概率。
VAECMO特有的并发症
插管并发症：插管过程中会出现各种并发症，包括血管穿孔出血、动脉夹层、远端缺血和位置错误（例如：静脉插管置入动脉中），或者插管部位假性动脉瘤形成。这些并发症很罕见5%。一个熟练并有经验的外科医生对避免或处理这类并发症至关重要。
心脏内血栓形成（图6）：继发于升主动脉逆向血流，当采用股动静脉周围插管行VAECMO支持治疗时。如果左室心排量不能维持，血流淤滞将导致心脏内血栓形成。
冠状动脉或大脑缺氧：VAECMO期间，完全氧合的血液从ECMO环路经外周股动脉输回体内，优先灌注下肢和腹腔脏器。心脏射出的血液将选择性地灌注心脏、大脑和上肢。如果仅采用下肢血液进行氧合监测，结果将导致心脏和大脑组织缺氧无法被发现。为了避免这种并发症的出现，应同时监测上肢和下肢的动脉血氧饱和度。如果上肢动脉血氧饱和度较差，可以通过灌注部分氧合充分的血液至右心房来改善情况。
ECMO支持治疗患者中器官功能管理
器官功能管理对获得良好的生存预后至关重要，这种预后包括更好的生活质量、更好的总体健康状态、躯体健康和社会功能。器官功能管理的目的是避免原发性心脏和/或肺衰竭的患者，出现多器官功能衰竭；因此开始ECMO之前，需要更好的理解血流动力学以及躯体生理对ECMO回路做出的反应，血流动力学对预后至关重要。
心血管系统的管理：需要维持全身灌注和血管内容量。临床上通过尿量、中心静脉压、灌注的体征和体重来评估容量情况。使用正性肌力药物可获得良好的心输出量。通过心超评估心脏功能及其恢复情况，排除血栓形成，并且在ECMO流量出现明显变化，或患者血流动力学情况出现恶化时，应反复进行心超检查。
呼吸系统的管理：ECMO用于短时间的支持治疗以等待肺功能恢复。一些医学中心采用高PEEP预防肺不张。肺部清洁需要严格执行，包括经常改变体位，根据分泌物情况每4小时进行气管内吸痰，每日胸部X线检查，必要时行纤维支气管镜检查。
肾脏系统的管理：由于ECMO回路会触发急性全身炎症反应，患者在ECMO治疗的第一个24-48小时内会经历一个少尿期。急性炎症反应导致毛细血管渗漏和血管内容量的丢失，造成少尿和急性肾小管坏死。48小时后多尿期开始（这是肾功能恢复最早期的一个标志）。如果少尿持续48-72小时，通常需要利尿剂来减轻水肿。当肾功能衰竭无法改善，可将持续性肾脏替代治疗（continuousrenalreplacementtherapy，CRRT）加入循环回路中。Kielstein等[47]证实60%的ECMO支持治疗患者由于急性肾损伤（acuterenalinjury，AKI）需要CRRT；在ECMO治疗过程中，因AKI需要使用CRRT者3个月的生存率为17%，而不需要CRRT者为53%。他们发现ECMO支持治疗中，因AKI需要使用CRRT的患者死亡率增加，并且长时间的CRRT也与高死亡率相关。Zwiers等[48]研究显示，在中位数为8.2年的随访时间中，新生儿中出现ECMO支持治疗相关AKI者，发展为慢性肾脏疾病（chronickidneydisease，CKD）和/或高血压的风险增加。
中枢神经系统（Centralnervoussystem，CNS）的管理：CNS并发症非常常见；在接受ECMO治疗超过12小时的患者中高达48%[30]。这些并发症与组织缺氧、酸中毒程度相关，或者说主要是由原发疾病所造成，而不是ECMO治疗的并发症。我们推荐避免使用肌松药、镇静病人常规进行每日清醒和神经系统检查。虽然病情不稳定的患者转运风险大，但如果在怀疑CNS并发症，仍应该进行影像学检查[45]。对癫痫或疑似癫痫的病人，推荐积极主动的干预治疗。
感染的控制：要求严格的无菌措施[13]。至少每周一次或者当怀疑存在感染时，从循环回路中抽血进行培养来监测有无血流感染。医院的经验不同，操作规范会有较大差异。
血液系统注意事项：为了优化氧输送，患者的血红蛋白应该维持在8g/dL以上。由于ECMO支持治疗期间会消耗血小板，输注血小板维持计数大于,/mcL。ACT应维持在-s以避免出血并发症[49]。
当预计需要长时间使用ECMO，例如作为左室辅助装置或等待移植的受体，我们喜欢使用直接凝血酶抑制剂，如比伐卢定，来代替肝素，同时不断地调整比伐卢定剂量维持APTT在1.5-2.5倍的基线水平或在医师设定的范围内[50]；一些作者更喜欢使用阿加曲班，因为其半衰期较短，并且有效的ACT目标范围也相似。
水、电解质和营养支持：ECMO患者需要严密监测液体量和电解质水平（钾，镁，磷和离子钙）。使用静脉高营养满足其高能量需求。因为液体复苏，液体潴留和少尿期的原因，患者的体重在ECMO开始的第1-3天内会增加。
预后
截止至年1月，根据来自ELSO的年度报告[15]，例患者接受了体外生命支持（ECLS），其中71%成功脱机，59%出院或转诊。用于呼吸支持的ECLS呈现大范围的持续增长。超过1名患者接受治疗，其中新生儿、儿童和成人存活出院率分别为74%、57%和57%。使用ECLS进行心脏支持治疗也出现大范围的持续增长。近名患者已接受治疗，其中新生儿、儿童和成人存活出院率分别为41%、50%和41%[15]。
接受ECMO治疗存活的患者可以根据ECMO适应症分为：严重的急性呼吸衰竭或心脏衰竭。
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：Hemmila等[37]研究表明ECMO支持治疗的ARDS患者中67%成功脱离ECMO，并且52%存活出院。CESAR研究[3]证实转运至ECMO中心治疗显著改善了严重ARDS患者的恢复和生存率。因此，我们推荐严重的成人ARDS患者转运至ECMO中心治疗。在有经验的ECMO中心，约25%患者将会改善和恢复，不需要ECMO治疗，另75%患者需要ECMO治疗。在需要ECMO治疗的患者中，60%-70%可以存活。转运至ECMO中心组与常规治疗组相比，6个月无残疾生存率得到显著改善（63%vs47%）。在严重的H1N1禽流感所导致的ARDS中的研究也获得相似的结果，转诊至ECMO医院死亡率(23.7%vs52.5%)[51]。
VAECMO可以在心源性休克或心跳骤停患者中提供紧急支持。假设患者脑功能正常或是仅有轻度受损，使用ECMO支持治疗直到患者恢复或者作为一个长期的心室辅助装置过渡到心脏移植。文献报道VAECMO支持治疗在心跳骤停、严重的心源性休克或心脏术后脱离体外循环失败的患者中，其生存率在20%-30%间[13,52,53]。Shin等[54]研究证实心跳骤停患者中ECMO复苏相比常规心肺复苏，改善了生存率，减小了神经系统并发症。Shen等在出院时间、30天和1年生存率研究中也证实了以上结论[55]。
技术安全的保障和建议
VVECMO：当使用单管静脉插管时，最佳位置是插管远端应放置在膈肌以下（下腔静脉中）并且近端开口在上腔静脉中或是上腔静脉和右心房连接处，动脉套管开口方向朝向三尖瓣（见图1）。每日检查插管位置，尤其是在发生急性事件时，如：ECMO流量或血氧饱和度显著下降时。应该排除插管是否移位进入右心室或冠状窦中。当有明显右室功能障碍表现时，我们应该考虑转换为VAECMO模式。
外周VAECMO：如果采用Seldinger技术，应该避免在有周围血管病史的病人中使用；避免在同侧腹股沟放置动脉和静脉插管，以免相邻的动脉插管叠压在股静脉上，压扁股静脉引起静脉淤血；仅插入动脉插管的前端；避免肢体远端缺血最好的方法是在端侧吻合的血管移植物上插入动脉插管（插管不进入动脉管腔内）；不要等到出现骨筋膜室综合征，才行筋膜切开术。
在左室功能低下时，需警惕由于收缩力差、左房或左室无搏出（右房引流良好使得几乎没有血液到达左房造成）引起左室功能障碍和扩张的风险，需将外周插管转换为带左室引流的中心插管、持续使用正性肌力药物，如肾上腺素、多巴胺或去甲肾上腺素/左旋去甲肾上腺素，经外周左室辅助装置或者经皮房间隔造口术均是可选择的方案[56-57]。
中心插管VAECMO：左室功能障碍患者；增加左室引流至体外循环回路中，操作方法如前述，在开胸切口外另做切口插入插管，这个技术将有助于患者尽早开始活动。
原文题目：ExtraCorporealMembraneOxygenation(ECMO)reviewofalifesavingtechnology
原文通讯作者
I-wenWang,MD,PhD.IndianaUniversitySchoolofMedicine-DivisionofCardiothoracicSurgery,IndianaUniversityHealthMethodistHospital,Indianapolis,IN,USA.
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