述评肝切除术后肝衰竭早期诊断及预防

文章刊于

中华肝脏外科手术学电子杂志，，7(5)：-.

作者：蒋贝格周伟平

作者单位：海军军医大学医院肝外三科

作者简介

周伟平，教授、主任医师、博士研究生导师。医院肝外三科主任。独立完成肝切除术超例，在国内率先开展肝静脉阻断切肝，复杂肝肿瘤切除等高难度手术余例。建立国内规模最大，资料完整的肝脏肿瘤样本库。兼任中国腹腔镜肝切除发展与推广专家委员会副主任委员，中华医学会外科分会肝脏外科学组委员，中国医师协会外科医师分会肝脏外科专业委员会常务委员、多学科综合治疗专业委员会委员，全军肝胆外科专业委员会常务委员，中国医药生物技术协会生物样本库分会常务委员等。担任6种杂志编委或特约编委。研究课题8项，包括科技重大专项在内基金余万元。第一或通讯作者发表论文余篇，SCI收录60篇，最高影响因子35.2，参编专著16部。获上海市第七届“银蛇奖”称号，获总后育才奖金奖、银奖，总后优秀中青年专家，上海市医学领军人才，上海市领军人才，享受国务院特殊津贴。

原发性肝癌（肝癌）是全球癌症相关死因中主要原因。手术切除和肝移植是肝癌最为有效的治疗方法。近年来外科手术的发展及相关手术器械的应用明显提高了肝切除术的安全性，肝切除术后围手术期死亡率也由最初的20%降至5%[1]。然而，肝切除术后的高死亡率仍是影响患者长期生存的主要原因。肝切除术后肝衰竭（post-hepatectomyliverfailure，PHLF）是围手术期死亡的最主要原因，发生率为2.4%～13.9%，占术后总死亡率的18%～75%[2-5]。

一、PHLF定义及诊断标准

PHLF是指肝切除术后多种原因引起的严重肝脏损害，其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹腔积液等为主要表现的一组临床症候群。不同国家及地区，对于PHLF的诊断标准具有较大差异。

终末期肝病模型（MELD）是一种基于血清肌酐、INR及胆红素之间相互换算的一种评分方法，因具有简单、客观等优点从而在国际上应用广泛。Malinchoc等[6]将MELD评分最初用于评估肝硬化患者行经颈静脉肝内门-体分流术后的短期预后，并证实了MELD评分可以预测终末期肝病的死亡率。后为方便应用，MELD评分计算方法改良为R=3.8ln[胆红素（mg/dl）]+11.2ln（INR）+9.6ln[肌酐（mg/dl）]+6.4（病因：胆汁性或酒精性0，其他1；ln=loge）[7]。文献报道，肝硬化患者术前MELD评分11分者具有较高的PHLF发生风险[8]。然而，MELD分级中使用的血清肌酐、INR及胆红素等指标容易受非肝病因素的影响，一定程度上限制了其应用。

Balzan等[9]提出的“50-50标准”是一种简单的诊断方法，即肝切除术后第5天凝血酶原指数50％（INR1.7）及血清TB50μmol/L（3mg/dL）即可诊断为PHLF。然而，“50-50标准”仅仅考虑了INR及血清TB水平，未考虑其他临床指标，仅适用于早期PHLF的诊断。

年，国际肝脏外科研究小组（InternationalStudyGroupofLiverSurgery，ISGLS）归纳总结了50项关于PHLF研究，提出了PHLF的统一定义和严重程度分级标准。其定义为：术后肝脏合成、分泌、解毒等功能受损，主要以TB和INR为评估标准。即术后第5天或之后TB和INR值升高且大于术前值时，诊断为肝衰竭，以上情况均排除胆道梗阻。ISGLS又将PHLF严重程度分为3个等级（表1），其中A级表示肝功能暂时性、小范围恶化，不需要侵入性治疗；B级表示偏离预期的结果，但仍是可控的，不需要侵入性治疗；C级表示出现严重的肝衰竭及多器官功能衰竭，需要侵入性治疗[2]。Reissfelder等[10]将ISGLS标准应用于例行肝切除术患者，发现符合ISGLS标准的共65例，其中A级8%，B级72%，C级20%，其死亡率分别为0%、12%、54%。

二、危险因素

1.患者因素：多种与患者相关的因素均可影响PHLF的发生，主要包括糖尿病、肥胖、化学相关性脂肪性肝炎、肝炎病毒、营养不良、肾功能不全、高胆红素血症、Plt低、肝硬化、高龄等[11]。糖尿病患者的围手术期死亡率明显高于非糖尿病患者，而其中80%的糖尿病患者死亡原因与PHLF有关[11]。

2.手术因素：除了患者自身因素外，手术本身的因素也会导致PHLF的发生，主要包括术中出血量ml、术中输血、手术时间4h、切除50%以上的肝脏等。

三、防治方法

（一）术前评估

1.评估肝脏基本功能：Child-Pugh分级是临床上应用最广泛的肝功能评分系统。Child-Pugh分级A级可以耐受大范围的肝切除，B级的患者仅适合1或2个肝段切除，C级是公认的肝切除手术禁忌证[8]。Child-Pugh分级B级患者应积极进行保肝治疗，尽可能使肝功能达到Child-Pugh分级A级。MELD分级作为Child-Pugh分级的补充，也可评估术前肝脏的基本功能。文献报道，术前MELD评分9，术后PHLF发生风险较低；MELD评分11的肝硬化患者具有较高的PHLF发生风险[12]。

2.评估肝切除体积：通过CT或MRI等影像资料精准测量拟切除肝体积和总体肝体积，并计算残余肝体积比，对于手术方式的选择及确定肝切除限量具有重要临床价值。对于无肝硬化患者，残余肝体积比在20％～25％是安全的，若进一步扩大切除，残余肝体积比20％，则术后PHLF的发生风险明显提高[13]。对于肝硬化患者，残余肝体积比40％是术后PHLF发生的危险因素[14]。若预估残余肝体积小而不能耐受手术切除者，术前门静脉栓塞（portalveinembolization，PVE）是可供选择的方法。但有6.9％～29.6％的术前PVE患者因肝细胞增生不足而不能实施肝切除术实施PVE3～6周后肝细胞增生程度5％者，有较高PHLF发生风险[15]。Schnitzbauer等[16]报道的联合肝脏离断和门静脉结扎的分阶段肝切除术（ALPPS）是一种新的手术方式。对于肿瘤体积巨大、残余肝体积不足而被认定为不可切除的肝癌患者，通过二期手术，可将“不可切除”转为“可切除”。在其报道中，25例肝癌患者通过ALPPS最终成功切除肿瘤。然而，由于ALPPS的复杂性，其死亡率（12％）及胆漏发生率（20％）较高，在临床的应用值得商榷。

随着计算机技术在医学的应用，我科近年来术前常规采用三维可视化技术评估肝癌患者手术条件。该技术是利用图像处理方法对影像学数据进行一系列处理后，将肝脏、胆管、血管、肿瘤等目标的形态、空间分布进行直观、准确的三维显示，为术前诊断、手术方案个体化和手术入路选择提供了重要的决策依据。对比传统的术前评估方式，术前应用三维可视化技术具有以下优点：（1）可以立体呈现肝内血管、胆管解剖及变异，准确定位肿瘤位置；（2）可以计算任意肝实质区域的肝体积，定量分析PHLF发生风险；（3）可以通过术前模拟手术，判断肝切缘及残余肝体积比；（4）可以减少手术创伤，降低术后并发症发生率。我科统计了例患者，经过三维可视化评估后，75例（25%）改变了手术方式，例完成了手术切除，术后并发症发生率为29.8%，无PHLF发生。因此，医院及患者，术前常规应用三维可视化技术可以达到降低PHLF等并发症的发生风险。

3.评估肝功能储备：常规的肝功能评估主要根据实验室检查结果，TB反映排泄功能；ALP和GGT反映胆汁淤积；AST、ALT及乳酸脱氢酶反映肝细胞完整性；白蛋白及凝血因子反映合成功能。然而，上述结果的异常并不能反映肝功能的储备状况，往往需要其他敏感的检测方法来进行评估。

吲哚氰绿（indocyanianegreen，ICG）是一种对人体无毒性仅在血管内分布的水溶性染料，注入血管后与血浆蛋白结合，随血循环迅速分布到全身血管内，继之被肝细胞所摄取，以游离形式由胆汁排出，且不参与肝肠循环，其排泄的快慢取决于肝细胞功能。故常用ICG清除试验评价肝脏储备功能，相比于Child-Pugh分级具有更高的敏感性。通常以吲哚氰绿15min滞留率（ICGR15）作为量化评估肝脏储备功能的指标。东京大学肝胆胰外科制定结合ICG试验的决策树表明：Child-Pugh评分A级或B级且TB正常的情况下，ICGR.10可行极限肝切除，如右半肝切除、右三叶切除及扩大左半肝切除；0.10～0.19可行半肝切除，如左半肝切除；0.20～0.29可行肝段切除；0.30～0.39可行局部切除；0.40只行剜除术[17]。

（二）术前抗病毒治疗

我国原发性肝癌的70%～80%由HBV慢性感染导致。HBV-DNA参与了肝硬化到肝癌的过程，是肝癌发生的重要内在因素。文献表明，抗病毒治疗可降低HBV-DNA载量，可以明显降低肝硬化及肝癌的发生风险[18]。我科对例肝癌患者的研究表明，即使术前HBV-DNA正常的肝癌患者，术后也普遍存在着HBV再激活，而HBV-DNA与肝癌的复发密切相关[19]。不仅如此，术前HBV-DNA载量高的患者，肝切除术后PHLF的发生风险明显高于正常患者，表明HBV-DNA是PHLF的独立危险因素。因此对于HBV-DNA载量高的患者，术前及术后常规抗病毒治疗是十分必要的。

（三）手术方法及操作

1.肝血流阻断：肝血流阻断可以减少术中出血及清晰手术视野，广泛应用于大肝癌切除术中。由于肝血流的阻断与开放，容易引起肝细胞缺血-再灌注损伤（IRI），损伤程度与阻断时间呈正比，因此具有严格的时间限制。我院采用阻断时间10～15min，放开5min的方法，取得较好效果。肝血流阻断方法包括第一肝门阻断法、半肝血流阻断法及全肝血流阻断法，其中又以第一肝门阻断最为常用。半肝血流阻断选择性阻断左、右门静脉和肝动脉分支，可以减少剩余肝脏IRI，适用于严重肝硬化患者。全肝血流阻断是阻断入肝及出肝血流，使肝切除术在无血状态下进行，又称无血切肝术。全肝血流阻断法不仅复杂，而且对肝脏的损伤较第一肝门阻断法严重，仅选择性应用于肿瘤侵犯肝静脉主干、腔静脉或伴有腔静脉癌栓患者。术中是否阻断肝脏血流，需根据肿瘤大小、位置深浅、手术时间以及出血量来综合判断，目的是尽量减少对肝脏功能的损害，避免发生PHLF。

2.规则性肝切除与非规则性肝切除：规则性肝切除是以肝脏解剖学为基础，以肝段或肝叶为单位进行肝切除；非规则性肝切除是以肿瘤为中心，以保留更多正常肝组织为目的的术式。规则性肝切除术较非规则性肝切除具有以下优点：（1）明显减少术中出血量；（2）对血流动力学影响较小；（3）减轻残肝炎症反应。规则性肝切除最大限度地保留了正常肝组织，极大地减轻对残肝的损伤，也明显降低术中出血量，加速肝组织自我修复，明显降低PHLF发生。然而，并非所有肝癌患者均适应于规则性肝切除。Yamazaki等[20]研究表明，对于直径5cm的肝癌，规则性肝切除能带来更多的获益。而Nanashima等[21]则认为局限一个肝段内不伴有血管侵犯的肝癌，在肝功能储备不足的情况下，应选择非规则性肝切除。因此，应依据患者肿瘤位置及大小、患者肝功能及肝硬化情况、残肝体积比等选择手术方式。

（四）术后肝功能监测

肝切除术后，肝功能监测对预防PHLF的发生具有重要作用。除肝功能监测外，术后早期也应检查常规项目，如Plt、INR、PT、乳酸值等，其中INR和乳酸值的敏感度和特异度较高，因此需每日监测[22]。动脉血乳酸水平降低表明肝功能好转[13]。由于术中肝脏血流的阻断、术中出血以及肝组织切除不可避免地引起转氨酶的升高，多于术后3d达到高值，此时并不一定表明发生肝功能不全，若转氨酶持续不降或出现严重的酶学改变则有可能是继发肝功能不全。

Plt在肝细胞再生过程中发挥重要作用，其可能通过活化细胞信号转导通路从而促进肝细胞再生。同时，Plt还可通过血小板源性5-羟色胺参与肝细胞再生，并可达到预防PHLF发生的作用。Alkozai等[23]报道了例结直肠癌肝转移患者行肝切除术后，Plt低的患者术后死亡率高且更易发生肝功能不全。国内文献也表明，肝切除术后低Plt（×10^9/L）可导致肝功能恢复延迟，可作为术后肝功能恢复差的指标[24]。

（五）术后其他处理

肝切除术后，针对病情变化及时采取正确处理。术后适当补充晶体及胶体以维持有效循环容量、控制过度炎症反应、降低血管通透性；术后定期检测肝肾功能、凝血功能及血常规；术后可适当使用人血白蛋白以防治低蛋白血症；适当的肠内或肠外营养支持有助于预防肠道菌群异位及消化功能的早日恢复；术后早期下床活动有助于预防深静脉血栓形成；术后应密切观察引流液的性质及量。

四、PHLF的临床表现及治疗策略

PHLF的临床表现与其他原因导致的急性肝衰竭并无明显区别，主要包括黄疸、凝血功能障碍、腹腔积液、水肿、肝性脑病等，继而出现多器官功能衰竭，直至死亡。若患者于术后2d出现Plt降低（×10^9/L），INR（2.0），TB（μmol/L）时多表明已出现严重且不可逆转的肝衰竭。

PHLF的治疗原则与急性肝衰竭基本相同，主要采用内科基础治疗，包括吸氧、改善凝血功能、维持水电解质及酸碱平衡、控制蛋白摄入、营养支持治疗、停用或少用肝细胞毒性的药物、应用保护肝功能和促进肝细胞再生的药物，预防应激性溃疡等并发症发生，必要时进行血浆置换、生物人工肝等。当内科保守治疗和生物人工肝无效时，补救性肝移植是PHLF唯一的治疗方法。Otsuka等[25]的研究中11例PHLF患者7例行补救性肝移植，结果表明，肝移植组和非肝移植组的生存率分别为42.2、1.4个月，肝移植组术后1、3年生存率分别为88%、40%，说明补救性肝移植可有效延长PHLF患者的生存期。

总之，对于肝癌患者需严格掌握手术适应证及禁忌证，术前正确评估残余肝体积比及肝脏储备功能；术中合理掌握切肝量、控制出血及手术时间、不盲目追求扩大根治及联合脏器切除术；术后密切监测肝功能及全身各器官变化，及时对症处理，避免PHLF发生。

——“肝脏外科手术”交流平台

官方网址：

转载请注明：http://www.idhhm.com/lctx/11505.html