疾病解读与咨询宝宝黄疸延迁不退,怎么

疾病解读?第12期?希特林蛋白缺乏症

马上就是母亲节了，作为一位新手母亲，听到医生说宝宝本次的检测结果正常，突然感到无与伦比的幸福感。因为宫内生长受限，37周的时候不得不引产生下宝宝，以至于出生的时候呼吸窘迫，进行了短暂补氧和10%含葡萄糖液体的静脉输注之后，第2天宝宝的小脸蛋黄了起来，随后几天体重一直没有增长，小脸黄的也越来越明显了，检查之后发现无异常，蓝光照射后黄疸好转，也做了据说叫“新生儿筛查”的东西，结果是阴性的。

但是黄疸反反复复，经历了抽血，光疗等各种检查与治疗。2周时发现有轻度肝功能不全，尿液有机酸分析显示4-羟基苯基乳酸和4-羟基苯基丙酮酸显著增加，血浆氨基酸分析发现瓜氨酸，蛋氨酸，苏氨酸和精氨酸水平升高，总半乳糖代谢产物升高，甲胎蛋白也显著升高，基因也检测出来有什么基因的2个复合杂合突变，医生说宝宝是患了希特林蛋白缺乏症。

很害怕，这是什么病？能治吗？宝宝会不会变傻？听了医生的解释，我才明白这是一个可防可治的遗传代谢病，经过无乳糖婴儿配方奶粉和中链甘油三酸酯（MCT）补充剂等治疗后，宝宝黄疸逐渐消退，体重增加，各项指标都基本正常了。

什么是希特林蛋白缺乏症？在碰到孩子新生儿筛查阴性，但出现黄疸延迁不退时，你会考虑到希特林蛋白缺乏的可能性吗？

概述

婴儿胆汁淤积性黄疸是指1岁以内发病，以黄疸、直接胆红素升高、胆汁淤积、肝功损害、肝脏肿大等为主要表现的临床症候群，常见病因包括胆道闭锁(Biliaryatresia,BA)、感染和遗传代谢性疾病。希特林蛋白缺陷(Citrindeficiency，CD)是其中较常见的遗传代谢病。

希特林蛋白缺乏症(Citrin)是因SLC25A13基因变异所致的常染色体隐性遗传病，具有年龄依赖性的临床表现。Citrin缺乏会引起新生儿肝内胆汁淤积(NICCD，OMIM)和成年发作的II型瓜氨酸血症(CTLN2，OMIM)，以及因Citrin缺乏导致的发育不良和血脂异常(FTTDCD)。

流行病学

Citrin缺陷病作为一种全球性疾病，世界范围内都较为广泛，以亚洲人多见。据报道，我国SLC25A13致病突变基因携带率为1/63，在长江以南流域多见，携带率高达1/48，最新统计显示，我国SLC25A13基因突变最常见类型为c._del，c._dup，IVS6+5GA和IVS16ins3kb，占84.47%。

发病机制

SLC25A13基因位于染色体7q21.3，含18个外显子，编码的Citrin蛋白是一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体(Aspartate/GlutamateCarrier，AGC)蛋白，含个氨基酸，氨基端结合Ca2+的4个EF手型结构域和羧基端6个线粒体跨膜域是其主要的功能域。

Citrin和同工型蛋白aralar（由SLC25A12编码）将天冬氨酸从线粒体转运到胞质溶胶中参与尿素循环，提供核酸、蛋白合成的材料；将胞质内的谷氨酸转运至线粒体，该过程与苹果酸穿梭相偶联，同时调节细胞质内NADH比例，参与糖分解代谢，维持胞质中氧化/还原状态的稳定性。其中Citrin在肝脏，肾脏，心脏和小肠中表达；而aralar在大脑，骨骼肌，肾脏和心脏中表达。

注：OGC：α-酮戊二酸-苹果酸载体；DIC：二羧酸盐载体；PHC：磷酸盐载体；GC：谷氨酸载体；AGC：天冬氨酸-谷氨酸载体；ORC：鸟氨酸载体；Pyr：丙酮酸；Glu：谷氨酸;Mal：苹果酸；OAA：草酰乙酸;Orn：鸟氨酸；Arg：精氨酸；ASA：精氨酸代琥珀酸；Asp：天冬氨酸；Cit：瓜氨酸；CP：氨甲酰磷酸；Fum：延胡索酸；Pi：磷酸

Citrin缺乏导致尿素合成和苹果酸-天冬氨酸NADH穿梭受阻，导致各种代谢异常，如：

1）天冬氨酸供应减少，降低了精氨琥珀酸合成酶(ASS)的活性，继而导致尿素循环紊乱导致瓜氨酸和血氨浓度增加；

2）NADH大量堆积，激活柠檬酸-苹果酸穿梭系统，促进脂肪酸和脂肪合成，造成脂肪肝（肝大）、高脂血症、高游离脂肪酸，并抑制糖酵解、阻碍酒精在体内的代谢；

3）NADH堆积抑制了乳酸等还原物质糖异生，导致ATP合成不足，低血糖、高乳酸血症等；

4）同时抑制半乳糖代谢酶的活性，体内半乳糖大量堆积，患儿出现半乳糖血症甚至白内障。

临床表现

Citrin缺乏会影响子宫内线粒体的能量供应，在出生后出现CIT的增加，然后是其他氨基酸的增加、半乳糖异常和肝功能障碍引起的胆汁淤积，特点常常是强烈偏爱富含蛋白质和/或脂质的食物，以及对富含碳水化合物的食物的厌恶。

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NICCD患儿可并发以脂肪吸收不良、腹泻、呕吐、低体重为主要表现的棘红细胞增多症。

部分CTLN2患者既往史中有NICCD或FTTDCD病史，但具体概率不明确。对于那些除了饮食管理外没有其他特殊医学问题的NICCD患者，建议进行密切医学观察，因为他们仍有生化改变甚至处于沉默阶段。

新生儿筛查

串联质谱法(MS/MS)目前被广泛用于NICCD的新生儿筛查(NBS)中。较高的瓜氨酸水平和几种基于瓜氨酸的比率（例如瓜氨酸/谷氨酰胺和瓜氨酸/精氨酸）是主要的筛选指标。但部分NICCD患儿在新生儿筛查时血氨基酸及酰基肉碱谱未见明显异常,即呈假阴性。

来自日本的数据表明，常规新生儿筛查会漏掉该人群中一半的Citrin缺乏症患者，而我国也有相似的数据，被认为由于表型的严重程度不同，导致有毒代谢产物的积累速率不同。有研究发现生后5dNICCD筛查敏感性较高，考虑采血时间偏早可能是导致新生儿筛查敏感性低的重要原因之一。

唐诚芳等人发现增加ALA/CIT可适当提高阳性预测值，而LinY等通过将MS/MS与iPLEX检测（MassARRAY质谱分析）结合用于大规模NBS，成功鉴定了5例常规NBS遗漏的NICCD患者，表明iPLEX分析与MS/MS结合用于NICCDNBS，可以发现更多的NICCD病例。

案例分享

Ohura等回顾了75例NICCD患者的症状，治疗和长期随访结果，其中30例通过新生儿筛查发现，45例筛查阴性（6例CIT正常）患者因黄疸或粪便变色怀疑患有新生儿肝炎或胆道闭锁最终诊断为NICCD。大多数患者血清中总胆汁酸和结合胆红素升高，血清转氨酶浓度轻度升高。无乳糖或富含中链甘油三酯的配方奶粉、脂溶性维生素等治疗后，除两名患者外，所有患者的症状均在12个月能缓解。

实验室检查

具以下表现的个人应怀疑Citrin缺乏症并进行相应的实验室检查：

疑似

实验室检查

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没有肝病病史的高氨血症病例通常是实验室数据异常的主要指标。在出现神经精神病学表现时，即使在没有高氨血症的情况下也应考虑使用CTLN2。例如，Takahashi等人报道了成人发作的II型瓜氨酸血症病例，没有高氨血症。从目前的情况来看，已确定即使血氨水平低于通常与CTLN2相关的血氨水平，患者也可能表现出神经精神症状。

诊断

NICCD临床诊断主要依靠临床表现、生化特点，基因分析为确诊方法。

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DNA直接测序、PCR-RFLP是现已发展成熟的基因分析方法，对某些新发突变或较大剪切、缺失突变，上述常规检测方法不能检出。有报道证实，外周血淋巴细胞citrin蛋白的免疫印迹法(Westernblot)分析可补充诊断基因分析阴性的NICCD及CTLN2病例，肝组织活检也可明确诊断基因阴性的病例，但作为侵入性检查，临床难以广泛实施。

鉴别诊断

在临床上，NICCD需要和其他原因引起的婴儿胆汁淤积症相鉴别，尤其是胆道闭锁和其他不明原因的婴儿肝内胆汁淤积症。血浆氨基酸谱异常是诊断NICCD的重要线索，但是其他原因引起的肝病也可造成继发性血浆氨基酸谱异常。

CIT高

胆汁淤积、黄疸等

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患有急性未经治疗的CTLN1患者患有高氨血症，CIT血浆浓度升高和ARG血浆浓度降低，而有新生儿典型的半乳糖血症表现为Citrin缺乏症，均可通过实验室生化检查、基因检测与Citrin缺乏症区分开。

此外，CTLN2患者高氨血症引起的神经精神异常及特异性血生化改变易被误诊为癫痫、精神分裂症、抑郁症、帕金森氏病，高脂血症、胰腺炎、肝癌等，需加强对Citrin缺陷病认识，以便早期做出诊断，避免延误治疗。

治疗

Citrin缺乏可根据患儿不同情况选择具体方式，必要时也可联合使用无乳糖或乳糖限制配方、MCT、脂溶性维生素、维生素K等，均可取得良好治疗效果。

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一些患有NICCD的儿童无需治疗即可改善症状，这可能是减少母乳和/或普通配方食品的效果，同时引入了固体补充剂，例如蛋和肉，它们富含蛋白质和脂质，因此对缺乏Citrin的个体有益。

经肝脏移植治疗后患者的饮食习惯可发生变化，肝脏功能和临床症状也可恢复正常。Saheki等研究发现已有5例NICCD和50多例CTLN2肝脏移植后临床症状消失，代谢恢复正常，但因为供体稀少、免疫反应和经济负担重等受到严重限制。

预后和预防

只要诊断治疗及时，NICCD患者大多预后良好，但有个别患者因严重的肝衰竭需要肝移植，或死于凝血病相关的感染和出血。

预防

预防主要表现：富含脂质和蛋白质的低碳水化合物饮食，精氨酸，避免输注糖（包括甘油，果糖和葡萄糖）、酒精、药物（对乙酰氨基酚和雷贝拉唑）等的使用。

预防继发并发症：患有NICCD的人补充维生素D和锌，并积极控制感染。

培养羊水细胞提取DNA并分析SLC25A13突变，已经成功应用于希特林缺陷病高危胎儿的产前诊断。

新生儿筛查有助于症前发现NICCD患儿，尽早开始干预，避免出现严重临床表现。

参考文献

1.StapletonC,BalasubramaniamS,BoulterE.Citrindeficiency:Ararebutimportantmetabolicdisordertoconsiderininfantswithfalteringgrowthandhyperbilirubinaemia[J].JournalofPaediatricsandChildHealth,.

2.HayasakaK,NumakuraC.Adult-onsettypeIIcitrullinemia:Currentinsightsandtherapy[J].TheApplicationofClinicalGenetics,,11:-.

3.MandatoC,ZolloG,VajroP.Cholestaticjaundiceininfancy:strugglingwithmanyoldandnewphenotypes[J].ItalianJournalofPediatrics,,45:83.

4.OkanoY,OhuraT,SakamotoO,etal.CurrenttreatmentforcitrindeficiencyduringNICCDandadaptation/

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