去氨加压素治疗抗血小板相关性颅内出血疗效

张步瑶胡成欢翻译徐道妙校对

目的：目前的国际指南提供了一个有条件的建议，即基于低质量的证据，考虑单剂量静脉注射去氨加压素(DDAVP)治疗抗血小板相关性颅内出血。我们首次提供出对比评估，分析DDAVP在抗血小板相关性颅内出血中的有效性和安全性。

设计：回顾性图表回顾。

环境：单个三级教学医疗中心。

患者：成年患者至少服用一种抗血小板药物，根据病史和脑部CT扫描记录有颅内出血证据。患者被排除的原因如下：前24小时内没有进行过重复的脑CT扫描，非对比的重复的脑CT扫描，慢性抗凝，服用纤溶药物，并发缺血性中风，以及神经外科干预。总共包括名患者，55名接受DDAVP治疗，69名没有接受DDAVP治疗。

干预：抗血小板相关性颅内出血的DDAVP治疗与不治疗的比较。

测量和主要结果：主要有效结果是在最初的24小时内颅内出血扩大大于或等于3mL。主要的安全结果是在前3天的血钠水平和前7天的新发血栓事件的绝对值与基线相比的最大降幅。DDAVP与前24小时内颅内出血扩大的可能性降低88%相关([+]DDAVP,10.9%vs[-]DDAVP,36.2%;p=0.；优势比[95%CI],0.22[0.08-0.57]。血钠([+]DDAVP,0mEq/L[0~5mEq/L]vs[-]DDAVP,0mEq/L[0~2mEq/L];p=0.)和血栓事件([+]DDAVP,7.3%vs[-]DDAVP,1.4%;p=0.；优势比[95%CI],5.33[0.58~49.16])，两组间的最大绝对下降中位数相似。

结论：DDAVP与前24小时内颅内出血扩大的可能性降低有关。在研究期间，DDAVP的应用对血清钠和血栓事件没有显著影响。

关键词：抗血小板；去氨加压素；血肿增长；颅内出血；逆转；中风

在美国，中风是导致长期严重残疾的主要原因。虽然所有中风都是医疗急症，但众所周知，颅内出血(ICH)后的死亡率更高。服用抗血小板药物的患者发生脑出血的风险增加，抗血小板相关性脑出血(AA-ICH)与较差的功能状态和增加的早期死亡风险相关。去氨加压素(DDAVP)减少了有血小板功能障碍或最近使用抗血小板药物的外科患者的失血量和红细胞输注需求。观察数据显示血小板功能的改善和预防脑出血扩大的可能性，国际指南建议考虑单剂静脉注射DDAVP治疗AA-ICH。此外，当前安全性数据仅限于病例报告和观察性研究，关于血清钠降低和血栓事件的潜在风险的报告相互矛盾。然而，这些报告似乎是有限的，并且还没有在AA-ICH中与未治疗进行比较。我们研究的目的是对我们的知识进行第一次对比评估，分析DDAVP在AA-ICH中的有效性和安全性。

材料与方法

这项回顾性图表审查是在单一的三级教学医疗中心进行的，医院机构审查委员会的豁免。通过查询电子病历确定了年2月至年2月期间被诊断为脑出血的18岁及以上的成年患者。如果患者的家庭药物清单上有抗血小板药物，或者根据从急救人员、照顾者和家人那里获得的信息，在入院记录中记录了当前抗血小板药物的使用情况，脑CT上有记录有脑出血证据的患者也包括在内。家庭用药清单是由护理或药房工作人员通过对患者和/或家属或照顾者的采访而编制的。此外，药房工作人员联系了门诊药房，如果有门诊药房记录的话。患者被排除的原因如下：1)未在最初24小时内进行重复脑CT扫描；2)非对比重复脑CT扫描；3)慢性抗凝；4)溶栓药物治疗；5)并发缺血性卒中(IS)；6)神经外科干预。

所有数据都由一名接受过数据收集培训的审查员使用标准化的数据收集表进行摘抄。这位审查员不了解研究干预情况。通讯作者断断续续地检查收集到的数据的完整性和准确性。统计数据包括分诊时间、年龄、性别、体重、初始收缩压(SBP)、初始国际标准化比率(INR)、基线血钠、基线格拉斯哥昏迷评分(GCS)、脑出血病因和住院时间。收集抗血小板信息，包括用药名称、剂量、频率和适应症。收集临床资料，包括血小板输注、头颅CT扫描时间、DDAVP给药时间、DDAVP剂量、DDAVP给药时间、重复头颅CT收缩压、血肿部位、停药评估、出院改良Rankin评分(MRS)和前3天最低血钠。所有出院MRSS均由接受过使用培训的工作人员执行，并在出院时记录在电子病历中。如果治疗小组在医疗记录中记录的新发疾病在最初7个住院日内，还收集了IS、心肌梗死(MI)和/或静脉血栓栓塞症的发生情况。ICH体积在电子病历中不是常规可用的，研究成员使用3DSlicerVersion4.8.1回顾性地估计了所有出血量。ICH评分也没有常规记录在电子病历中，而是使用Hemphill等人描述的方法进行回顾性评估。

最初的有效结果是在最初的24小时内重复脑CT扫描的脑出血扩大。脑出血扩大定义为脑出血体积增加大于或等于3mL(15例)。次要疗效结果为出院功能状态。使用电子用药记录中记录的出院MRS评估出院功能状态。主要安全结果如下：1)前3个住院日内较基线血钠最大的绝对降幅；2)前7个住院日内新发血栓事件，定义为急性心肌梗死、心肌梗死和/或静脉血栓栓塞。所有数据用SPSS23.0(IBM，Chicago，IL)进行分析，并用描述性统计(平均值±标准差，中位数[四分位数范围(IQR)]，数字[n][%])表示。分类变量比较采用卡方独立性检验或Fisher精确检验。连续变量的比较采用Studentt检验或Mann-WhitneyU检验。进行多因素Logistic回归分析，获得脑出血扩大的独立危险因素。所有的测试都是双尾的，p值小于0.05被认为具有统计学意义。计算分类有效性或安全性结果的优势比(OR)和95%可信区间(95%CI)。

结果

例纳入，例排除，原因如下：1)无基线抗血小板药物治疗(n=)；2)基线抗凝治疗(n=)；3)院内神经外科干预(n=)；4)24小时内未重复脑CT扫描(n=64)；5)首次脑CT扫描在设施外进行且无法进行比较(n=20)；以及6)全身溶栓(n=17)。共纳入例，其中55例给予DDAVP，69例未给予DDAVP。

表1描述人口统计信息

接受DDAVP的患者有糖尿病史([+]DDAVP,47.3%vs[-]DDAVP,27.5%;p=0.)和MI([+]DDAVP,23.6%vs[-]DDAVP,6.0%;p=0.)。人口统计数据，包括女性性别、年龄和体重，在不同组之间是相似的。两组间初始SBP、初始INR和自发性脑出血的频率也相似。在DDAVP组([+]DDAVP组mEq/L[~mEq/L]vs[-]DDAVP组mEq/L[.5~mEq/L])中，血清钠基线水平中位数(IQR)在统计学上较低。脑实质内出血(IPH)、蛛网膜下腔出血(SAH)、硬膜下血肿、硬膜外/硬膜下联合血肿发生率组间差异无显著性。IPH患者的基线ICH评分在各组之间没有显著差异。最后，基线GCS、基线脑出血量和住院时间在两组之间没有显著差异。

表2描述抗血小板信息和治疗特点

大多数患者服用单一抗血小板药物(/，81.4%)，其中阿司匹林81~mg/d最常见(90/，72.5%)，其次是氯吡格雷75mg/d(11/，8.9%)。23/例(18.5%)服用两种抗血小板药物：1)阿司匹林81-mg/d+氯吡格雷75mg/d(n=21)；2)阿司匹林25mg，2次/d+双嘧达莫mg，2次/d(n=1)；3)阿司匹林81mg/d+替加雷尔90mg，2次/d(n=1)。接受DDAVP治疗的患者更有可能服用多种抗血小板药物([+]DDAVP，27.3%vs[-]DDAVP，11.6%；p=0.)，而未接受DDAVP治疗的患者更有可能仅服用阿司匹林([+]DDAVP，63.6%vs[-]DDAVP，79.7%；p=0.)。抗血小板药物的使用适应症在各组之间没有显著差异，主要用于中风或心肌梗死的一级或二级预防。治疗特征，包括分诊至首次CT扫描的时间、CT扫描的间隔时间、重复CT扫描时的收缩压、血小板输注、高渗盐水使用、撤治率和住院时间，组间差异无统计学意义。DDAVP的平均剂量为(0.34±0.1)μg/kg，DDAVP在首次颅脑CT扫描后3.2小时(1.6-5.9小时)和医院分诊后7.0小时(3.6-10.1小时)给予DDAVP的中位数(IQR)为3.2小时(1.6-5.9小时)。重复头颅CT扫描前给予DDAVP的中位数(IQR)为4.0小时(2.1~6.8小时)。

住院死亡率在([+]DDAVP组，27.3%vs[-]DDAVP组，21.7%；p=0.)组间相似。图1显示了这项研究的主要有效性结果。接受DDAVP的患者在重复CT扫描时脑出血体积的中位数变化较小([+]DDAVP，0mL[-2.0mL~0.3mL]vs[-]DDAVP，0.7mL[-0.2mL~7.7mL]；p=0.)，并且在第一天([+]DDAVP，10.9%vs[-]DDAVP，36.2%；p=0.；OR[95%CI]，0.22[0.08-0.57])发生脑出血扩大的可能性降低88%([+]DDAVP，36.2%；p=0.；OR[95%CI]，0.22[0.08-0.57]。此外，DDAVP与重复CT扫描时脑出血量稳定或减少的几率增加([+]DDAVP，72.7%vs[-]DDAVP，40.6%；p0.；OR[95%CI]，3.91[1.82-8.38])。两组间MRS相似：([+]DDAVP，4[3-6]vs[-]DDAVP，4[3-5]；p=0.)。控制了年龄、DDAVP治疗、血小板治疗、初始收缩压、基线GCS、基线脑出血量、两种或两种以上抗血小板药物治疗以及脑出血部位的多变量Logistic回归分析表明，DDAVP治疗与降低脑出血扩大的风险有关(OR，0.；95%CI，0.-0.；p=0.)。此外，血小板治疗增加了脑出血扩大的风险(OR，3.63；95%CI，1.24-10.67；p=0.)。受试者工作特性曲线下面积为0.(95%CI，0.-0.)，经Hosmer-Lemeshow统计检验，模型拟合良好。

表3显示DDAVP在前3个住院日对血清钠的影响，以及在前7个住院日新发血栓事件的频率。中位数(IQR)较基线血钠的最大绝对降幅无组间差异([+]DDAVP，0mEq/L[0~5mEq/L]vs[-]DDAVP，0mEq/L[0~2mEq/L]；p=0.)。总共有5例新发血栓事件；4例发生在(+)DDAVP组，1例发生在(-)DDAVP组。(+)DDAVP组的血栓事件包括3例新发ISS和1例新发MI。(-)DDAVP组血栓事件为新发IS。DDAVP应用与血栓事件增加无关([+]DDAVP，7.3%vs[-]DDAVP，1.4%；P=0.；OR[95%CI]，5..58~49.16])。

讨论

使用抗血小板药会增加脑出血的风险，同时AA-ICH被证明与功能性依赖及死亡等不良后果相关。目前的指南建议是在有限的观测数据基础上考虑单剂量DDAVP。参考文献中最突出是对14例已知使用阿司匹林或血小板活性降低的脑出血患者给予DDAVP的观察研究。Naidech等人发现给药后血小板功能改善，血肿不常生长（2/14，14.3%）。作者还报道了功能独立性，定义为3个月时28.5%（4/14）的mRS小于或等于2。这些值低于未接受DDAVP的患者的估计值，后者发现血肿扩大37.7-42.9%，功能独立性（mRS≤2）14.7-20.8%。因此，尽管小样本和非竞争性设计使得很难确定这种差异是由于治疗效果还是偶然性，DDAVP似乎具有潜在的影像学和临床效益。

通过研究，我们首次发现在AA-ICH中使用DDAVP与非治疗相比有益处，在ICH中使用DDAVP则是第二次。Francoeur等人对SAH进行了一项回顾性队列研究，发现DDAVP治疗可使血肿扩大的风险降低45%（OR，0.55；95%CI，0.27–0.97）。然而，这项研究不包括蛛网膜下腔出血以外的血肿类型，样本也只有一小部分接受抗血小板治疗的患者（/）。我们的研究只有抗血小板治疗的病人，包括所有的脑出血类型。单变量（[+]DDAVP，10.9%vs[-]DDAVP，36.2%；p=0.；OR[95%CI]，0.22[0.08–0.57]）和多变量分析（OR，0.；95%CI，0.–0.；p=0.）显示，给予DDAVP可降低ICH扩张的可能性。这一发现与Francoeur等人的发现一致，我们的结果表明，DDAVP可能在第一次治疗期间减少ICH的扩张，并在AA-ICH的情况下提供影像学益处。

脑出血扩张是功能预后的独立预测因子，脑出血量每增加1毫升，依赖性风险增加7%。因此，我们预测DDAVP在用于AA-ICH时与功能性益处相关。然而，当比较DDAVP和未治疗([+]DDAVP，4[3-6]vs[-]DDAVP，4[3-5]；p=0.)时，我们观察到相似的中位数(IQR)放电MRS。这一发现与Francoeur等人的发现相矛盾，后者发现神经功能良好的几率提高了47%（OR，1.47；95%CI，1.06-2.03）。这种差异可能由几个因素解释。首先，Francoeur等人观察了3个月时的mRS，只检查了幸存者。功能评估是mRS小于或等于3的比例。我们观察了出院mRS，包括幸存者和非存活者，我们的主要评估是mRS中位数（IQR）。如果我们进行类似于Francoeur等人的分析，并在最终功能评估中排除非存活者，DDAVP与出院mRS小于或等于至3（[+]DDAVP，52.5%vs[-]DDAVP，31.5%；p=0.04）。第二，我们的研究中经常使用血小板输注，尽管最近的指导性建议是基于死亡率增加和功能结果较差的数据而反对使用血小板输注。在我们的研究中，对DDAVP患者给予血小板的频率在数值上更高（[+]DDAVP，46.6%vs[-]DDAVP，27.5；p=0.）。尽管没有统计学意义，但当考虑到与AA-ICH中血小板给药相关的并发症时，这种差异有潜在的临床意义。有趣的是，我们发现血小板输注是多变量分析中ICH扩张的独立预测因子（OR，3.63；95%CI，1.24-10.67；p=0.）。因此，DDAVP患者可能有较高的脑出血扩张风险和较差的功能预后，这使得对mRS中位数（IQR）的解释变得困难，需要进一步研究DDAVP对AA-ICH后功能结局的影响。

评估AA-ICH中DDAVP安全性的证据有限。低钠血症是与DDAVP使用相关的主要不良事件，一些病例报告显示单次给药可显著降低血清钠。此外，Francoeur等人发现，DDAVP与出现血清钠低于meq/L的频率增加有关（DDAVP，21%vs非DDAVP，14%；p=0.03）。不幸的是，基线血清钠没有记录，很难确定DDAVP的治疗效果。因此，我们决定调查与基线血清钠相比的最大绝对变化，并观察到与DDAVP和未经治疗的情况下（[+]DDAVP，0mEq/L[0-5mEq/L]vs[-]DDAVP，0mEq/L[0-2mEq/L]；p=0.）相似的中位数（IQR）变化。有趣的是，在我们的研究中，大多数DDAVP患者的血钠水平没有从基线水平下降。先前的一项研究也做了类似的观察。Kim等人对23名尿毒症患者进行了一项前瞻性研究，这些患者进行外科手术接受了DDAVP。大多数（22/23，95.7%）服用抗血小板药物。在最初的24小时内，血清钠没有明显变化（DDAVP前，±5mEq/LvsDDAVP后，±5mEq/L；p=0.）。因此，我们的研究结果提示，DDAVP对大多数AA-ICH患者的血钠影响不大。然而，临床医生应该意识到这种潜在的副作用，并监测其发生。

DDAVP治疗的报道中包含血栓并发症，包括静脉血栓、IS和心肌梗死。我们没有观察到DDAVP给药后血栓性并发症有统计学意义的增加，但我们观察到无统计学意义的6%绝对增加。尽管这种差异具有潜在的临床意义，但也远高于报告的发生率，即小于1%。因此，我们6%的绝对增长可能是偶然的。至少有三个荟萃分析检测了外科患者血小板功能不全或抗血小板使用DDAVP的情况。每个都有多个病人，没有发现DDAVP与血栓性事件增加相关。Francoeur等人也在接受DDAVP治疗SAH的队列中进行了类似的观察。因此，DDAVP在给药时似乎不会明显增加血栓形成的风险。然而，临床医生应该意识到这种可能性，并进行相应的监测，尤其是最近的心肌梗死及IS的病史。

除了回顾性设计之外，这项研究还有几个局限性。首先，虽然我们控制了多个潜在的混杂因素，但我们不能绝对肯定地说，除了DDAVP影响的结果外，没有其它混杂因素了。所有患者都在一个中心接受相同的服务，住院时间相似，治疗特征相似，包括血压管理、高渗盐水使用和撤医率。DDAVP是唯一明显的治疗差异，虽然我们认识到其他外部因素影响结果的可能性，但我们认为这一限制不足以排除DDAVP的治疗效果。其次，本研究包括接受血小板输注的患者。基于机构利用，我们担心如果我们排除那些接受血小板输注的人，我们的样本量将是有限的。第三，抗血小板暴露是通过电子医疗记录中的家庭用药清单或文件来确定的，而不是客观证据，如血小板活性测试，这在我们的设施进行急性脑出血治疗时并不是常规的。虽然这种方法不能绝对确认暴露，但它是临床上常用的方法，并且已经被证明是确定先前使用抗血小板药物的有效和可靠的过程。除一名患者外，所有患者都有中风或心肌梗死一级或二级预防的抗血小板指征。这使得使用抗血小板药物的可能性很高，因为这些药物将是标准治疗。第四，由于电子病历和回顾性设计的限制，我们无法收集有关症状出现时间的信息。在入院病史中，非自发性脑出血的症状出现时间没有统一的记录。尽管我们认识到这一局限性，但至少有两项评估非自发性脑出血的研究没有记录这一点。我们认为症状出现的时间是重要的信息，并注意到至少有一医院分诊时间作为症状出现时间的替代。这一信息在我们的整个队列中都有记录，我们认为它代表了对症状出现时间的最接近的可行估计。第五，我们排除了在最初24小时内没有重复脑CT扫描的患者，并认识到其中一些患者可能由于临床状况下降和死亡而没有重复进行CT扫描。我们认识到这一局限性；然而，如果没有重复的脑CT扫描，我们就不能评估脑出血的扩大。第六，我们研究中的大多数人要么服用阿司匹林单一疗法，要么服用阿司匹林与氯吡格雷联合治疗。虽然这些药物仍然是最常见的抗血小板药物之一，但新的药物，如替加雷尔，正在获得青睐。因此，我们的研究不能就替加瑞尔相关脑出血的DDAVP有效性做出强有力的声明，因为我们只有一名接受替格雷治疗的患者；该患者接受了DDAVP治疗，但出院MRS大于2。这可能与健康受试者的数据一致，这表明DDAVP对替加瑞尔介导的血小板抑制几乎没有影响。不幸的是，由于除阿司匹林或氯吡格雷以外的抗血小板药物，在AA-ICH中没有替代DDAVP的好方法，我们认为在进一步研究之前使用DDAVP是合理的。最后，我们的样本量相对较小，这潜在地限制了我们的泛化能力。然而，我们的研究代表了评估DDAVP在AA-ICH中使用的最大样本之一，并包括了3年来收集的数据。

结论

DDAVP与第一个治疗日内ICH扩大可能性的降低有关。DDAVP与前3个治疗日内血清钠的中位数绝对值下降或前7个治疗日内新发血栓形成频率的增加无关。需要进一步的前瞻性研究来证实这些发现。

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